肾上腺分为皮质和髓质。

皮质由内向外—网状带→束状带→球状带，三个同心带。

肾上腺皮质激素→肾上腺皮质分泌的各种类固醇（甾体类化合物）的总称。

按其生理作用分为3类：

①盐皮质激素［球状带］：醛固酮、去氧皮质酮（主要是醛固酮）

主要影响水盐代谢，临床应用较少

②糖皮质激素［束状带］：氢化可的松、可的松（主要是皮质醇）

主要影响糖、脂肪和蛋白质代谢，受肾上腺皮质激素（ACTH）影响，临床应用广泛

③性激素［网状带］：去氢异雄酮、雌二醇

通常所指的肾上腺皮质激素不包括性激素。

肾上腺髓质激素→去甲肾上腺素和肾上腺素

【炎症与感染】

感染→侵略（病菌侵略人体的过程）；

炎症→战争（白细胞与病菌对抗的过程）→局部表现（红肿热痛）、全身表现（发热、白细胞升高）

〔适当的炎症对人体有益，过度的炎症需要抑制〕

【糖皮质激素】

①天然品：氢化可的松、可的松

②合成品：中效→泼尼松、泼尼松龙；长效→地塞米松、倍他米松

短效：氢化可的松、可的松

中效：泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙

长效：地塞米松、倍他米松

外用：氟氢可的松、氟轻松、倍氯米松

【构效关系】略

［糖皮质激素类药］

【体内过程→药动学→ADME】

〔吸收〕口服、注射均可吸收，皮肤、黏膜少量吸收。

〔分布〕氢化可的松在血浆中80％与皮质激素转运蛋白（CBG）结合，10％与白蛋白结合，10％以游离型发挥作用。（90％与血浆蛋白和皮质激素转运蛋白相结合）

人工合成的糖皮质激素类药物（GCS）与皮质激素转运蛋白结合率稍低（约70％），故作用较氢化可的松强。

肝肾功能障碍时→血浆蛋白和皮质激素转运蛋白减少，结合型药物减少，游离型药物增多，药效增强。

雌激素→可使CBG合成增加，游离型药物减少，药效减弱。

〔代谢〕本类药物主要在肝中代谢，大部分由尿迅速排出。可的松和泼尼松在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙才有活性→故严重肝功能不全者，只宜选用氢化可的松和泼尼松龙。

〔排泄〕肝肾功能不全时，药物的半衰期会延长。

可的松/泼尼松（无活性前体药物）→肝→C11上的羰基转化为羟基→氢化可的松、泼尼松龙（有活性）

□□、苯妥英钠和利福平等肝药酶诱导剂可加速本类药物的代谢，故合用时应加大GCS的用量。

【生理作用】

①氢化可的松的分泌量

正常→15～30mg/d

应激→200～300mg/d

②糖皮质激素的作用

〔生理状态〕→影响正常物质代谢，维持机体自身稳定

缺乏时→代谢失调，甚至死亡

〔应激状态〕→CGS分泌增加，可达正常时的十倍，具有抗炎、抗免疫、抗休克等作用。

盐皮质激素→主要影响水盐代谢

糖皮质激素→主要影响糖、脂肪、蛋白质代谢

［肾上腺皮质激素的分泌具有昼夜节律］→午夜12时血浓度最低，凌晨逐渐升高，上午8～10时最高，此节律性变化受ACTH影响。

【生理作用】→【药理作用】

①抗炎

②免疫

③抗内毒素

④抗血液系统疾病

⑤抗休克

⑥兴奋中枢神经系统

⑦抗过敏，对下丘脑和垂体的负反馈影响

［应激反应］［回光返照］

【药理作用】

1.对物质代谢的影响

①糖代谢

能增加肌糖原、肝糖原含量并升高血糖

［机制］

（1）促进肝脏中的糖异生

（2）抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用

（3）GCS的异常升高增强了升糖激素的作用

（4）诱导胰岛素抵抗作用，对胰岛素功能还有可能损害

②蛋白质代谢

促进分解→能促进多种组织如胸腺、淋巴结、肌肉、皮肤、骨组织等蛋白质分解，使血清氨基酸含量升高及尿氮排出量增加

抑制合成→大剂量可抑制蛋白质合成

导致→负氮平衡

长期大量应用后可引起肌肉萎缩、皮肤变薄、淋巴组织萎缩、生长缓慢、伤口愈合延缓

③脂肪代谢

短期应用无明显影响

长期大量应用→促进脂肪分解并抑制其合成

（1）血清胆固醇含量↑

?→激活四肢皮下脂酶使四肢皮下脂肪减少→四肢消瘦

?→脂肪重新分布于躯干→向心性肥胖

（2）若使大量游离脂肪酸进入肝组织氧化分解→对糖尿病患者可诱发酮症酸血症

④水和电解质代谢

具有与盐皮质激素（醛固酮）相似（较弱）的保钠排钾作用，还能促进肾脏对钙的排出，抑制小肠对钙的吸收，长期使用引起低血钙→导致骨质疏松

2.抗炎

特点：迅速、强大、非特异性→对各种原因引起的炎症都有效，对炎症的各期都有效；但抗炎不抗菌（感染）

应用：

急性炎症早期→抑制局部血管扩张，降低毛细血管通透性→血浆渗出↓、白细胞浸润及吞噬作用↓、多种炎症因子释放↓→红肿热痛改善

慢性炎症或急性炎症后期→抑制毛细血管和成纤维细胞的增生，抑制胶原蛋白、黏多糖合成及肉芽组织的形成→炎症引起的疤痕和粘连↓

?炎症反应是机体的一种防御功能，后期更是机体组织修复的重要过程。抗炎同时降低机体防御功能，引起感染扩散，伤口愈合迟缓。

（1）［基本机制］基因效应

GCS靶细胞广泛分布于心肝肾肺脑骨、胸腺、骨骼肌、胃肠平滑肌、淋巴组织、视网膜、成纤维细胞等处。

GCS进入靶细胞→与胞浆糖皮质激素受体（GR）结合→激素受体复合物→进入细胞核与DNA基因上的激素反应位点结合→通过RNA多聚酶II和相关因子调节翻译→mRNA被转录并释放到胞浆→合成相应蛋白质→出现激素效应

（2）［快速效应机制］非基因受体〔如细胞膜类固醇受体〕介导效应和生化效应

（3）与细胞中其他成分进行非特异性结合→直接改变生物膜的磷脂成分、改变膜的稳定性而产生效应

［具体表现］

（1）抑制炎症相关因子的基因转录、（2）抑制炎症相关受体基因的表达

①抑制磷脂酶A2（PLA2）

GCS抑制PLA2活性→细胞膜磷脂不能释放花生四烯酸和血小板活化因子〔PAF〕→具有扩张血管作用的前列腺素〔PGE2、PGI2〕与具有趋化及扩张血管作用的白三烯类〔LTA4、LTB4、LTC4、LTD4〕等炎症介质的生成↓→血管通透性↓→产生抗炎作用

GCS的抗炎强度与其抑制PLA2活性的强度相平行

GCS抑制PLA2的机制可能与一种磷脂结合的钙调蛋白-脂调素有关，GCS诱导该蛋白形成。

②抑制某些细胞因子及黏附因子的产生

〔1〕细胞因子：白细胞介素-1〔IL-1〕、白细胞介素-3〔IL-3〕、巨噬细胞集落刺激因子〔M-CSF〕、肿瘤坏死因子〔TNF〕等在炎症中起到重要作用→促进白细胞黏附于血管内皮、游走到炎症部位→血管通透性↑、刺激成纤维细胞增生及淋巴细胞的增殖与分化

GCS与其受体结合→影响细胞因子的转录→强烈抑制细胞因子介导的炎症反应

〔2〕在转录水平上直接抑制黏附分子E-选择素和细胞间黏附分子〔ICAM〕等的表达/通过改变细胞对细胞因子的反应性间接抑制黏附分子的活性→炎症↓

〔3〕抑制巨噬细胞中一氧化氮合酶〔NOS〕→NO↓〔NO可增加炎症部位的血浆渗出〕

抑制环氧化酶2〔COX-2〕活性→影响相关介质的产生而发挥抗炎作用

③诱导炎症细胞凋亡〔GR依赖性〕→GCS使C-myc、C-myb等细胞增殖相关基因表达↓、特异性核酸内切酶表达增加→诱导炎症细胞凋亡

（3）促进抗炎因子的基因表达→如脂皮素↑

（4）其他

①稳定溶酶体膜→阻止溶酶体内组织蛋白酶、多种水解酶的释出→减轻细胞和组织的损伤性反应。

②增加血管张力，降低毛细血管通透性

〔1〕→抑制儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）→儿茶酚胺降解减慢→血管对儿茶酚胺的敏感性↑，血管收缩

〔2〕→抑制透明质酸酶的活性→毛细血管通透性↓→炎症减轻

③抑制吞噬细胞功能

组织损伤→巨噬细胞吞噬降解的蛋白质→形成抗原引起免疫反应

GCS抑制巨噬细胞的趋化性〔吸引白细胞聚集在抗原附近〕和巨噬细胞移动抑制因子〔MIF，使巨噬细胞停留在抗原附近发挥吞噬作用〕→从而抑制免疫反应，减轻炎症

④抑制炎症细胞功能

抑制中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞向炎症区域的聚集，减少其在炎症区域血管内皮细胞上的黏附和聚集

⑤抑制炎症后期肉芽组织的增生

抑制成纤维细胞DNA的合成，抑制胶原蛋白及人结缔组织中黏多糖的合成→阻碍细胞分裂和增生，减少胶原的沉积→抑制肉芽组织的形成

3.免疫抑制与抗过敏

［免疫抑制］

小剂量抑制细胞免疫，大剂量干扰□□免疫

〔机制〕

细胞免疫→抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，干扰淋巴细胞的识别，阻碍淋巴母细胞的增值，加速致敏淋巴细胞的破坏和解体，使血中淋巴细胞迅速降低

〔但不影响淋巴因子的合成，能抑制淋巴因子引起的炎症反应，故对皮肤迟发型变态反应和异体组织脏器移植的排斥反应具有抑制作用〕

□□免疫→抑制B细胞转化为浆细胞，使抗体生成减少，抑制□□免疫

①诱导淋巴细胞DNA降解，具有糖皮质激素的特异性

②影响淋巴细胞物质代谢→抑制葡萄糖、氨基酸、核苷的跨膜转运→减少淋巴细胞DNA、RNA、和蛋白质合成；抑制RNA聚合酶活性及ATP生成

③诱导淋巴细胞凋亡→以CD4/CD8双阳性未成熟淋巴细胞为主

④抑制核转录因子NF-κB活性→减少多种炎症细胞因子生成

［抗过敏］

GCS可抑制抗原-抗体反应所致的肥大细胞脱颗粒现象→从而减少组胺、5-羟色胺、慢反应物质（SRS-A）、缓激肽等过敏介质的释放→减轻过敏性症状

〔κ→卡帕〕

4.抗内毒素

提高机体对细菌内毒素的耐受力，缓解中毒症状；但不能破坏内毒素，对细菌外毒素亦无效。

5.抗休克

严重休克特别是感染中毒性休克

［抗休克机制］除与抗炎、免疫抑制、抗内毒素作用有关，还有下列因素：

（1）降低血管对某些缩血管活性物质〔如肾上腺素、去甲肾上腺素、加压素、血管紧张素〕的敏感性，解除小血管痉挛，改善微循环

（2）稳定溶酶体膜，减少形成心肌抑制因子〔MDF〕的酶进入血液，从而阻止或减少MDF的产生

6.影响血液与造血系统

［刺激骨髓造血功能］

（1）血液→红细胞和血红蛋白含量↑

大剂量使血小板和纤维蛋白原↑、凝血时间↓

（2）骨髓→中性粒细胞释放入血→嗜中性粒细胞↑、其游走、吞噬功能↓

亦可使淋巴组织退化，抑制淋巴细胞分裂，使血中淋巴细胞↓

此外，血中单核细胞和嗜酸性粒细胞↓→可能与细胞转移至肺、脾、肠等组织有关

7.其他作用

①退热→对严重中毒性感染如肝炎、伤寒、脑膜炎、急性血吸虫病、败血症及癌症晚期的发热，退热作用迅速而良好。

可能与其能抑制体温中枢对致热原敏感性、减少内源性致热原的释放；稳定溶酶体膜、减少心肌抑制因子的形成有关

②兴奋中枢→氢化可的松可减少脑中抑制性递质γ-氨基丁酸的浓度，提高中枢神经系统的兴奋性。

用药后→欣快、激动、失眠，偶诱发精神失常。大剂量对儿童可致惊厥或癫痫样发作

③促进消化→能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，增加食欲，促进消化

④影响骨骼→可能与抑制成骨细胞活力、减少骨中胶原合成、促进胶原和骨基质分解，致骨形成障碍有关→长期应用GCS引起骨质疏松，出现腰背酸痛，甚至压缩性骨折

⑤〔5★〕允许作用→糖皮质激素对某些组织无直接活性，但可增加其他激素发挥作用，称为允许作用。

如糖皮质激素可增加胰高血糖素的升高血糖作用和儿茶酚胺的血管收缩作用

【临床应用】

1.肾上腺皮质功能不全（替代疗法）→生理剂量

腺垂体功能减退症，急、慢性肾上腺皮质功能减退症（艾迪生病）

如脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后

2.严重感染（危及生命）→大剂量突击

抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克→制止危重症状的发展

［应用原则］

①与足量有效抗生素合用右以防加重感染

②短用→症状缓解即停用

③先停→先于抗菌药停用

④病毒与真菌感染一般不用→用后可能因降低机体的防御功能反使感染病灶扩散而恶化→但对传染性肝炎、乙型脑炎等严重病毒性感染，亦可迅速缓解症状，为治疗赢得时间。如冠状病毒感染引起的严重急性呼吸综合征（SARS）

3.休克

①感染性休克→足量有效抗生素、短用、先停

②过敏性休克→因本药起效缓慢，应先采用肾上腺素，随后合用糖皮质激素

③心源性休克→结合病因治疗

④低血容量性休克→补液补电解质或输血后效果不显著者，可合用超大剂量糖皮质激素

4.某些炎症的后遗症

结核性脑膜炎、胸膜炎、腹膜炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、□□炎及烧伤等→早期使用糖皮质激素可减轻炎症渗出，减轻粘连及疤痕形成而引起的功能障碍；

对于眼科炎症，虹膜炎、角膜炎、视网膜炎、视神经炎→迅速消炎止痛，防止角膜混浊和疤痕粘连的作用。

5.自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植→大剂量

①自身免疫性疾病→风湿、类风湿、风湿热、SLE、结节性动脉周围炎、皮肌炎、硬皮病、肾病综合征、自身免疫性贫血

②过敏性疾病→哮喘治疗一线用药→支气管哮喘、血清病、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、严重输血反应、药物性皮炎、过敏性血小板减少性紫癜、顽固性荨麻疹、过敏性休克等

③器官移植→与环孢素等免疫抑制剂合用疗效更好，并可减少两药的用量

6.血液病和肿瘤

急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症、过敏性紫癜等→能改善症状，但停药后易复发

可短期应用于某些肿瘤引起的毒血症状、发热不退

7.皮肤病

局部应用可治疗接触性皮炎、湿疹、银屑病、□□瘙痒，多采用氢化可的松、氢化泼尼松或肤氢松等软膏、霜剂等。但对天疱疮及剥脱性皮炎等较严重的皮肤病仍需全身用药

8.其他→早产儿呼吸窘迫综合征

【不良反应】

1.长期大剂量引起的不良反应

①医源性肾上腺皮质功能亢进症（柯兴氏症，又称库欣综合征）→大剂量GCS引起物质代谢和水盐代谢紊乱→表现为→

（1）满月脸、水牛背、向心性肥胖

（2）皮肤变薄、易于感染、不易愈合

（3）痤疮、多毛、浮肿

（4）高血压、高血糖、高血脂、低血钾

（5）食欲增加、消化性溃疡

（6）负氮平衡、骨质疏松、骨坏死

（7）致欣快、失眠，诱发精神症状、癫痫

②诱发或加重感染

GCS抗炎不抗菌，且降低机体的防御功能→促使体内原有病灶如结核、化脓性病灶等扩散、加重

在抵抗力原已减弱的白血病、再生障碍性贫血、肾病综合征、肝病患者更易引起或加重感染

③消化系统并发症→GCS可刺激胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制胃黏液分泌，降低胃肠黏膜对胃酸的抵抗力→诱发或加重胃、十二指肠溃疡，甚至引起出血或穿孔。如与水杨酸类药物合用则更易发生。

少数病人可诱发胰腺炎或脂肪肝。

④心血管系统并发症→水钠潴留和升高血脂可致高血压和动脉粥样硬化

⑤运动系统并发症

（1）促进蛋白质分解、抑制其合成及减少钙、磷在肠道的吸收并增加其排泄，抑制成骨细胞活力→骨质疏松、肌肉萎缩、延缓伤口愈合，大剂量应用可引起股骨头坏死→可补充维生素D和钙盐

（2）GCS抑制生长激素分泌和造成负氮平衡→影响生长发育

⑥糖尿病

GCS促进糖异生，降低组织对葡萄糖的利用，抑制肾小管对葡萄糖重吸收等作用→长期超生理剂量使用→引起糖代谢紊乱→出现糖耐量受损或类固醇性糖尿病

⑦白内障、青光眼

大剂量应用

（1）引起前房角小梁网结构胶原束肿胀→诱发青光眼

（2）可致晶状体混浊→引起白内障

局部及全身用药均可发生

⑧个别病人可诱发精神病和癫痫

2.停药反应

①医源性肾上腺皮质萎缩和功能不全

［机制］长期应用糖皮质激素→体内糖皮质激素浓度高→负反馈抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（负反馈：血中糖皮质激素达到一定水平后，它反过来抑制下丘脑促垂体区细胞分泌促肾上腺皮质激素释放因子，同时抑制腺垂体分泌促肾上腺皮质激素）→ACTH分泌减少→肾上腺皮质萎缩和功能不全

突然停药或减量过快，或停药半年内遇到严重应激情况（如严重感染、创伤、出血），可发生〔肾上腺危象〕→表现为恶心、呕吐、食欲不振、肌无力、肌痛、低血压、低血糖、疲乏无力、情绪消沉、甚至昏迷或休克

一般停用糖皮质激素后，垂体分泌ACTH功能恢复需3～5个月，肾上腺皮质对ACTH的反应性恢复则需6～9个月。

故防治：

（1）避免长期给药

（2）长期给药需缓慢减量

（3）停药前加用ACTH或采用隔皮给药法

（4）停药后可连续使用适量ACTH一周左右，停药后1年内遇应激情况时，应及时给予足量的GCS

②反跳现象→指病人症状基本控制后，突然停药或减量过快引起原病复发或恶化的现象

【禁忌症】

①抗菌药物不能控制的病毒、真菌等感染、活动性结核病

②骨质疏松、骨折、创伤或手术恢复期

③严重高血压、动脉硬化、糖尿病、心或肾功能不全者

④严重的精神病和癫痫

⑤孕妇：妊娠早期与产褥期

⑥胃或十二指肠溃疡、角膜溃疡

⑦肾上腺皮质功能亢进症

【用法和疗程】

1.大剂量冲击疗法→用于严重中毒性感染及各种休克

氢化可的松首次可静脉滴注200～300mg，每日量可达1g以上，以后逐渐减量，疗程3～4天。

也有人主张每次静注1g以上，每日4～6次。

大剂量应用时宜合用氢氧化铝凝胶等防止急性消化道出血。

2.一般剂量长期疗法→用于肾病综合征、结缔组织病、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞白血病

开始口服泼尼松10~30mg或相应剂量的其他糖皮质激素制剂，每日3次。

获效后，按每3～5天减量20％，至最小维持量，持续数月。

3.小剂量替代疗法→用于腺垂体功能减退症、艾迪生病及肾上腺皮质次全切除术后

一般用每日晨起给药法，即每日晨7～8时给药1次，常用短效制剂可的松12.5mg～25mg，或氢化可的松10～20mg。

4.隔日疗法

配合昼夜节律性，在一般剂量长期疗法中，将2日的总量隔日上午7～8时一次服完。

此时正值皮质激素正常分泌的高峰，对肾上腺皮质功能的负反馈抑制最小，可减轻药物的不良反应。常用中效制剂如泼尼松、泼尼松龙。

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第3章 糖皮质激素类药物——初印象