心绞痛

概念→冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、暂时性缺血缺氧综合征

典型表现→阵发性胸骨后压榨性疼痛，可放射至心前区及左上肢

最常见病因→冠状动脉粥样硬化

诱因→任何引起冠脉病变导致供血不足/心肌需氧量增加

危害→可能发展为急性心肌梗死

【病理生理机制】

冠状血管病变→心肌需氧与供氧间平衡失调→心肌暂时性缺血缺氧→无氧代谢产物［乳酸、丙酮酸、组胺、缓激肽、K 等］在心肌细胞内聚集→刺激心肌传入神经末梢至中枢后引发疼痛

［决定心肌耗氧量的主要因素①②③→与心肌耗氧量成正比］

①心室壁张力→与心室腔内压力（＝收缩期动脉血压）及心室容积成正比

②每分射血时间＝每搏射血时间x心率

当心肌处于射血期时，心室壁张力最大

③心肌收缩力

［心肌的血/氧供给→来自冠脉循环→与①②③④等因素有关］

①冠脉血流量

②冠脉灌注压

③侧支循环

④心舒张期长短

冠脉循环→由冠状动脉、毛细血管、静脉组成

心外膜下→输送血管→调节冠脉流量

心内膜下→易受心脏收缩挤压，缺血缺氧〔心绞痛发作时，心内膜下区域缺血最为严重〕

心室内压增加，特别是左室舒张末期压力（LVEDP）增加时，缺血/氧加重

【心绞痛分型】根据WHO“缺血性心脏病的命名及诊断标准”

①劳累性心绞痛

［病理基础］冠状动脉粥样硬化→导致管腔狭窄，加之心肌耗氧量增加

［特点］有明显诱因→劳累、情绪波动、运动等增加心肌耗氧量的因素所诱发

休息或舌下含服硝酸甘油可缓解

［病情及转归分型］稳定型心绞痛（普通型心绞痛）、初发型心绞痛、恶化型心绞痛

②自发性心绞痛

［病理基础］冠状动脉痉挛

［特点］多无明显诱因（与心肌需氧量无明显关系），多发于安静状态

与劳累性心绞痛相比→疼痛持续时间一般↑、程度↑、且不易为硝酸甘油所缓解

［分型］卧位型心绞痛（休息时心绞痛）、变异型心绞痛（为冠脉痉挛所诱发）、中间综合征（冠状动脉功能不全）、梗死后心绞痛

③混合性心绞痛

劳累型心绞痛和自发型心绞痛混合出现

冠状动脉的病变使冠状动脉血流贮备固定地减少，同时又发生短暂的再减损

［心肌需氧量增加或无明显增加时都可发生］

①②除了稳定型心绞痛统称为不稳定心绞痛

③可发为急性心肌梗死

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抗心绞痛药

①降低心肌耗氧

②改善心肌供氧

常用药物

①硝酸酯类→硝酸甘油；硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、戊四硝酯

②β-R阻断药→普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔→最常用

③钙拮抗剂→硝苯地平、维拉帕米、地尔硫?

此外抗血小板药、抗血栓药、肾素血管紧张素抑制药也有助于心绞痛的治疗

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第一节硝酸酯类

【ADME】

①口服时→肝脏首过消除显著，F为8％

②宜舌下含服，F为80％

③皮肤吸收良好，2％硝酸甘油软膏

在肝脏代谢→经谷胱甘肽-有机硝酸酯还原酶转化→变成二硝酸酯/单硝酸酯→与葡萄醛酸结合，经肾脏排出

代谢产物二硝酸酯具有较弱的舒张血管作用

【药理作用】

基本作用→直接松弛各种平滑肌，尤其是血管平滑肌。硝酸甘油能引起显著的静脉舒张，同时中心静脉压下降

1.扩张血管，降低心肌耗氧量

①［扩张静脉血管，降低左心室前负荷］

小剂量→选择性扩张静脉→增加静脉容量，血液储存于静脉系统→回心血量↓→心脏前负荷↓→心室容积↓、内压↓→心室壁张力↓，射血间期缩短→心肌耗氧量↓

②［舒张动脉血管，降低左心室后负荷］

大剂量→扩张动脉，尤其是较大的动脉→心脏射血阻抗↓→后负荷↓→左室内压↓→心室壁张力↓→心肌耗氧量↓

?但血管舒张同时血压下降，可反射性兴奋心脏导致心率加快，心肌收缩力加强，心绞痛加重，因此，硝酸甘油需合理控制。

2.改善心肌血液分布，增加缺血区供血

〔心外膜〕①选择性扩张冠状动脉，促进侧支循环，增加缺血区供血

［机理］冠脉自身调节→心肌缺血区阻力血管因缺血缺氧处于被动扩张状态→冠状血管灌注压差增大→缺血区阻力低于非缺血区→硝酸甘油扩张缺血区较大输送血管〔有利于血液向缺血区流动，增加缺血区血液供应〕、硝酸甘油扩张非缺血区输送血管/促进侧支生成或开放已有的侧支循环〔有利于血液经侧支更多地分流到缺血区，改善缺血区的缺血状态〕

〔心内膜〕②降低左室充盈压，增加心内膜下供血

?硝酸甘油扩张外周A、V→前后负荷↓→心室内压↓→心室壁张力↓→心内膜下血管压力↓→心内膜下区域血液供应↑

?冠状血管灌注压差增大，有利于血液由心外膜流向缺血区的心内膜

3.促进内源性保护因子释放，减轻心肌细胞缺血性损伤

硝酸甘油释放NO〔扩血管〕

①促进内源性PGI2、降钙素基因相关肽生成与释放→直接保护心肌细胞

②促进内源性扩血管物质的合成与释放

③抑制血小板凝聚，抗血栓形成

【作用机制】

硝酸甘油在平滑肌细胞内经谷胱甘肽转移酶催化释放出NO（血管内皮衍生舒张因子，EDRF）→可激活可溶性鸟苷酸环化酶→血管平滑肌内cGMP的合成↑、cGMP激活蛋白激酶G，细胞内Ca2 释放和外Ca2 ↓→细胞内Ca2 浓度↓→肌球蛋白轻链去磷酸化→阻止肌球蛋白与肌动蛋白相互作用→引起血管平滑肌舒张

冠状动脉粥样硬化以及急性心肌缺血时，血管内皮细胞释放的EDRF减少，硝酸酯类无需借助血管内皮细胞即可产生NO，故其仍有效

【临床应用】

1.心绞痛

适用于各种类型的心绞痛，对稳定型心绞痛为首选药

可中止发作、预防（不可长期预防）、诊断

急性发作→舌下含服或气雾吸入

频繁发作→静脉给药/贴片、控释片长效制剂

2.急性心肌梗死

早期应用→缩小心室容积、耗氧↓、供血↑，抑制血小板聚集→梗塞面积↓

?限制用量→以免BP↓↓→冠脉灌注不足→加重缺血

3.充血性心力衰竭（慢性心功能不全）

4.急性呼吸衰竭及肺动脉高压

舒张肺血管→肺血管阻力↓→改善肺通气

【不良反应】

1.血管扩张引起的不良反应

①扩张外周血管→颜面潮红（最常见）

反射性心率加快

②扩张脑血管/增加颅内压→搏动性头疼

升高眼压→青光眼

③大剂量→BP↓→冠脉灌注压差↓→反射性兴奋交感→心率↑、心力↑→耗氧量↑→心绞痛

大剂量→直立性高血压以及意识丧失，表现为头昏、虚弱、晕厥

④长期大剂量→药物与血红蛋白结合→引起高铁血红蛋白血症→表现为呕吐和发绀

2.耐受性

连续应用两周可产生耐药性，停药1～2周耐药性消失

［可能机制］

①“血管耐受”→NO生成过程中，细胞内巯基（-SH）被耗竭，停药1～2周后-SH恢复

②“非血管机制”/伪耐受→机体通过代偿增强交感活性，释放去甲肾上腺素，激活肾素-血管紧张素系统，产生对抗机制，并使水、钠潴留，血容量增加

【用药护理】

?急性发作服药时采用坐位或半卧位，立位易发生脑缺血

?舌下含服前使口腔湿润，便于药物溶化

?药物含于口腔有灼热麻刺感，否则药物失效

?静脉滴注时严格控制剂量与滴速

?不可用聚氯乙烯材质输液器，以免药物被容器吸附

?硝酸甘油易挥发、在光、热条件下不稳定

?硝酸甘油可扩张全身容量血管，故青光眼、高颅压、低血容量、低血压禁用

硝酸异山梨酯→慢、弱、维持4h→po（口服）预防发作和长期治疗

戊四硝酯→慢、持久40min起效、维持4～6h→预防心绞痛，青光眼禁用

第二节β肾上腺素受体阻断药

【抗心绞痛作用机制】

1.降低心肌耗氧量

心绞痛发作时→交感神经兴奋性↑→心肌局部和血液中儿茶酚胺的浓度↑→激动心脏上β1受体及血管平滑肌上的α受体→心肌收缩力↑、心率↑、外周血管收缩阻力↑、心脏负荷↑→心肌耗氧量↑

β受体阻断药（主要机制）→阻断β1受体→心肌收缩力↓、心率↓、收缩速度↓、血压↓→心肌耗氧量↓

缺点→抑制心肌收缩力→心室容积↑→射血时间↑→影响疗效

2.增加缺血区供血

?β受体阻断→血管收缩→血管阻力↑（尤其在缺血区更明显）→非缺血区和缺血区血管压力差↑→血液流向代偿性扩张的缺血区

?β受体阻断→心率↓→舒张期↑→缺血区冠脉灌注时间↑→有利于血流从心外膜流入易缺血的心内膜区

?增加缺血区侧支循环

3.改善心肌代谢

心肌缺血时→儿茶酚胺类↑→游离脂肪酸（FFA）↑→FFA代谢消耗大量氧→心肌缺血、缺氧↑

?β受体阻断药抑制脂肪分解酶活性→心肌FFA含量↓→缺氧↓

?同时通过增加心肌对葡萄糖的利用保证缺血心肌的能量供应，又降低心肌耗氧量

?促进氧合血红蛋白解离，增加心脏及全身组织的供氧→组织对氧的摄取、利用↑

【临床应用】

1.心绞痛

?对稳定型心绞痛疗效最好

禁用于变异型心绞痛→引起冠脉收缩，加重痉挛

?主要用于对硝酸酯类不敏感患者，与硝酸酯类合用可减少硝酸酯类用量，缓解耐受性产生

对伴有心率加快、高血压和快速性心律失常的患者更加适用→该药物减慢心率、抗高血压、抗心律失常

2.心肌梗死

降低心肌梗死后死亡风险→可能是通过抗心律失常作用

缺点→抑制心肌收缩力

【不良反应】

1.抑制心脏

窦房结功能不全者→心动过缓、房室传导阻滞

心功能不全者→加重心脏抑制

低血压→症状加重

具有内在拟交感活性（ISA）的药物对心脏的抑制作用较小，但大剂量应用仍可严重抑制

2.诱发和加重哮喘

选择性β受体阻断药及具有ISA的药物相对较轻，但大剂量仍有风险

3.反跳现象

长期使用→受体上调→突然停药→β受体激动→表现为心率加快、心绞痛加重；甚至出现室性心律失常、心肌梗死或猝死

4.血脂异常者慎用

长期应用对血脂代谢有影响

【禁忌症】

心动过缓、低血压、严重心功能不全、支气管哮喘、慢阻肺禁用

第三节钙通道阻断药→［抑制Ca2 内流］

【抗心绞痛作用机制】

1.降低心肌耗氧量

阻滞Ca2 通道，降低细胞内Ca2 浓度

①血管扩张（小动脉更明显）、前后负荷↓→心室壁张力↓→心肌耗氧量↓

②收缩力↓、心率↓→心肌耗氧量↓

2.增加缺血区供血

①直接扩张冠脉→冠脉血流量↑、侧支循环↑→缺血区供血↑

②心脏负荷↓→心室壁张力↓→血液流向心内膜→缺血区供血↑

3.对缺血心肌的保护作用

心肌缺血缺氧→细胞膜通透性↑→外钙内流↑、Ca2 排出细胞能力↓→细胞内Ca2 超载→线粒体内Ca2 聚积、失去氧化磷酸化能力→细胞凋亡死亡

?阻滞Ca2 内流→缺血心肌细胞钙超载↓→保护心肌细胞

4.抑制血小板聚集

阻滞Ca2 内流→血小板内Ca2 浓度↓→抑制血小板黏附与聚集

【临床应用】

1.心绞痛→变异型心绞痛→硝苯地平最佳

2.心律失常、高血压、肺动脉高压症

扩张冠状动脉的作用强度顺序→硝苯地平＞维拉帕米＞地尔硫?

【不良反应】

硝苯地平→过度扩血管→反射性心率↑、收缩力↑→抗心绞痛作用↓

维拉帕米、地尔硫?→过度抑制心脏→心动过缓

第四节其他抗心绞痛药

尼可地尔→用于变异型心绞痛且不易产生耐受性

第五节抗心绞痛药的联合应用

1.β受体阻断药与硝酸酯类合用

好处：

①普萘洛尔可取消硝酸酯类反射性引起心率加快和心肌收缩力增生，耗氧↓

②硝酸酯类可缓解普萘洛尔引起的心室容积和冠脉血管收缩，使耗氧↓，供氧↑

坏处：二者合用明显降低血压

2.硝酸酯类与钙通道阻断药合用

合用后扩血管作用增强

硝酸酯类主要扩张静脉

钙通道阻断药主要扩张小动脉和冠脉，较强扩张冠脉

合用于严重稳定型和变异型心绞痛

3.β受体阻断药与钙通道阻断药合用

增加疗效，降低心肌耗氧量起到协同作用

选药：硝苯地平与β受体阻断药

β受体阻断药消除硝苯地平引起的反射性心动过速

硝苯地平抵消β受体阻断药的血管收缩作用

不选：维拉帕米与β受体阻断药→严重抑制心脏